对抗这个“人类杀手”仅剩一种药物，现在它开始失效了

肠道沙门菌伤寒血清型（Salmonella enterica serovar Typhi, S. typhi）图片来源：Microbewriter - Own work, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=106822321

文 | CARLY CASSELLA

本文由科普中国转载自微信公众号 " 科研圈 "（ID：keyanquan），原文首发于 2022 年 6 月 30 日，原标题为《对抗这个 " 人类杀手 " 仅剩一种药物，现在它开始失效了》，不代表瞭望智库观点。

伤寒（typhoid fever）在发达国家可能很罕见，但这个公元前或已存在的古老威胁，对现代世界仍然很危险。根据一项发表在《柳叶刀 - 微生物》（The Lancet Microbe）上的新研究，引发伤寒的病原体——肠道沙门菌伤寒血清型（Salmonella enterica serovar Typhi, S. typhi）正演化出广泛耐药性，同时还在快速取代那些不具备耐药性的菌株。

S. typhi 也被称为伤寒沙门菌，是肠道沙门菌 2400 多个血清型中的一种。它限定性感染人类宿主进而引发伤寒，每年会导致约 20 万人的死亡。目前，抗生素是唯一能有效治疗伤寒的方法。然而，在过去的三十年内，这种 " 人类杀手 " 对口服抗生素的耐药性不断增长并扩散。

研究人员对 2014 至 2019 年间提取自尼泊尔、孟加拉、巴基斯坦和印度的 3489 份 S. typhi 菌株的基因组进行了测序，这项迄今为止规模最大的伤寒沙门菌基因组分析发现，近年来广泛耐药性（extensively drug-resistant, XDR）伤寒菌株的数量有所增长。

XDR 伤寒菌株不仅不受氨苄青霉素、氯霉素和甲氧苄啶 / 磺胺甲噁唑（trimethoprim/sulfamethoxazole）等一线抗生素的影响，对更新一代抗生素的耐药性也在增加，例如氟喹诺酮和第三代头孢菌素。

更糟的是，这些菌株正在全球快速传播。

大部分 XDR 伤寒菌株来自南亚，与此同时，研究人员还确认了自 1990 年起已发生的近 200 起国际传播事件。大部分菌株 " 出口 " 到了东南亚、东非和南非，但英国、美国和加拿大也发现了伤寒超级细菌。

" 高耐药性 S. typhi 菌株出现和传播的速度越来越快，近年来已成为真正值得关切的问题，这一情况还凸显了在最高风险国家扩大预防措施的紧急性。" 美国斯坦福大学（Stanford University）的传染病专家杰森 · 安德列兹（Jason Andrezw）说道。

2016 年，巴基斯坦识别出第一株 XDR 伤寒菌株。到 2019 年，这类菌株已成为该国主要流行的基因型。

在历史上，大部分 XDR 伤寒菌株一直与喹诺酮类、头孢菌素和大环内酯类等第三代抗生素作斗争。直到 21 世纪初，孟加拉国、印度、巴基斯坦和新加坡 85% 的菌株产生了导致喹诺酮类耐药性的突变。与此同时，对头孢菌素的耐药性也开始出现。

如今只剩下一种有效的口服抗生素了——大环内酯类的阿奇霉素（azithromycin）。但这一药物可能也坚持不了太久。

新研究发现，导致阿奇霉素耐药性的突变也在传播中，" 这一情况威胁着治疗伤寒的所有口服抗菌药。" 尽管这些突变尚未出现在 XDR 伤寒菌株中，但一旦成真，我们将面临一个十分严峻的局面。

如果不加以治疗，20% 的伤寒病例会致命，而如今，每年约有 1100 万例伤寒患者出现。

接种伤寒结合疫苗从某种程度上能够预防未来伤寒疫情的暴发，但如果这些疫苗无法在全球铺开，那么世界很快就会陷入另一场健康危机。伤寒结合疫苗由与破伤风类毒素蛋白相关的 Vi 抗原组成，2017 年 12 月首次获得了世卫组织的预认证，被优先用于伤寒疾病负担最重或抗微生物药物耐药性较高的国家。另外两种可用的伤寒疫苗分别为以纯化抗原为基础的注射疫苗，以及口服减毒活疫苗胶囊。

" 最近出现的 XDR 与阿奇霉素耐药性伤寒菌株促使我们更紧迫地迅速扩大预防措施，包括在伤寒流行的国家使用伤寒结合疫苗。" 论文作者如此写道。" 这样的措施在这些国家非常必要，因为分离株的抗生素耐药性的程度已经非常高，但考虑到国际传播的倾向，我们不应该仅在这些国家推广伤寒结合疫苗。"

1943 年，美国得克萨斯州，一位医生为儿童接种伤寒疫苗。图片来源：John Vachon ( w ) for the United States Farm Security Administration ( w ) , Public Domain, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=4521974

南亚可能是伤寒的集中暴发地区，70% 的病例出现于此。但如果要问新冠疫情教会了我们什么，那就是我们现代世界早已全球化，疾病变体很容易传播开。为了防止这样的情况发生，卫生专家敦促各国必须扩大伤寒疫苗的接种范围，并投入资金展开新的抗生素研究。例如，一项在印度的研究评估，如果城市儿童接种了伤寒疫苗，伤寒患病和死亡案例中有 36% 都能被预防。

目前，巴基斯坦在这一方面处于领先地位，它是全球第一个提供伤寒疫苗常规接种的国家。去年，上百万名儿童接种了疫苗，因此卫生专家呼吁更多的国家紧随其后。

抗生素耐药性是全球最主要的致死原因之一，它夺走的生命远超过艾滋病和疟疾。但只要疫苗供应得上，我们就有了预防下一场疫情灾祸的最佳武器。

没有时间可以浪费了。

原文链接：

https://www.sciencealert.com/a-medieval-killer-is-rapidly-becoming-resistant-to-more-antibiotics

论文信息

【标题】The international and intercontinental spread and expansion of antimicrobial-resistant Salmonella Typhi: a genomic epidemiology study

【作者】Kesia Esther da Silva, Arif Mohammad Tanmoy, Agila Kumari Pragasam, Junaid Iqbal, et al.

【期刊】The Lancet Microbe

【时间】June 21, 2022

【DOI】https://doi.org/10.1016/S2666-5247 ( 22 ) 00093-3

【摘要】

Background

The emergence of increasingly antimicrobial-resistant Salmonella enterica serovar Typhi ( S Typhi ) threatens to undermine effective treatment and control. Understanding where antimicrobial resistance in S Typhi is emerging and spreading is crucial towards formulating effective control strategies.

Methods

In this genomic epidemiology study, we sequenced the genomes of 3489 S Typhi strains isolated from prospective enteric fever surveillance studies in Nepal, Bangladesh, Pakistan, and India ( between 2014 and 2019 ) , and combined these with a global collection of 4169 S Typhi genome sequences isolated between 1905 and 2018 to investigate the temporal and geographical patterns of emergence and spread of antimicrobial-resistant S Typhi. We performed non-parametric phylodynamic analyses to characterise changes in the effective population size of fluoroquinolone-resistant, extensively drug-resistant ( XDR ) , and azithromycin-resistant S Typhi over time. We inferred timed phylogenies for the major S Typhi sublineages and used ancestral state reconstruction methods to estimate the frequency and timing of international and intercontinental transfers.

Findings

Our analysis revealed a declining trend of multidrug resistant typhoid in south Asia, except for Pakistan, where XDR S Typhi emerged in 2016 and rapidly replaced less-resistant strains. Mutations in the quinolone-resistance determining region ( QRDR ) of S Typhi have independently arisen and propagated on at least 94 occasions, nearly all occurring in south Asia. Strains with multiple QRDR mutations, including triple mutants with high-level fluoroquinolone resistance, have been increasing in frequency and displacing strains with fewer mutations. Strains containing acrB mutations, conferring azithromycin resistance, emerged in Bangladesh around 2013 and effective population size of these strains has been steadily increasing. We found evidence of frequent international ( n=138 ) and intercontinental transfers ( n=59 ) of antimicrobial-resistant S Typhi, followed by local expansion and replacement of drug-susceptible clades.

Interpretation

Independent acquisition of plasmids and homoplastic mutations conferring antimicrobial resistance have occurred repeatedly in multiple lineages of S Typhi, predominantly arising in south Asia before spreading to other regions.

Funding

Bill & Melinda Gates Foundation.

【链接】https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247 ( 22 ) 00093-3/