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悉尼

新冠病毒如何领先我们一步?

2021-11-10 来源: cnBeta 原文链接 评论0条

“SARS-CoV-2 在大流行期间经历了大致相同数量的突变进化变化(与基因组大小成正比),就像自大约 250 万年前首次在地球上行走以来人类所经历的那样,”Feil在《The Conversation》中解释道。

毫不奇怪,仅仅四个月后,当南非遭受由高度传播的 Delta 变体引起的第三波 COVID-19疫情时,一个跟踪该病毒的团队开始检测到新版本的 C.1,其基因组发生了广泛变化。他们很快发现,这个被称为 C.1.2 的变体比席卷全球的任何其他主要变体都发生了更多的变异。它包含在 Alpha、Beta、Gamma 和 Delta 中发现的所有关键变化,以及目前正在调查的其他令人担忧的变化,包括一些与逃避免疫系统的能力相关的变化。

在这种病毒的进化过程中是否会发生其他事情的问题尚无定论。

“这个版本有更多的突变,”约翰内斯堡国家传染病研究所的计算生物学家 Cathrine Scheepers 说,他是 2021 年 5 月发现 C.1.2 的团队的一员。目前,幸运的是,新变种仍保持在低水平。Scheepers 说,与 Delta 相比其水平较低,但已在另外 10 个国家/地区检测到。“我们仍在监控它,”Scheepers 补充道。

SARS-CoV-2 Delta毒株的传染性已经比 Alpha 毒株高 40% 到 60%,而 Alpha 毒株的传染性已经比原始毒株高 50%。引起麻疹和水痘的病毒比 Delta 更容易传播,但 Delta 的循环时间更快,因此它在四天内从一个人传播到另一个人,而其他病毒至少需要 10 到 14 天。

在这种病毒的进化过程中是否会发生其他事情的问题尚无定论。只要存在可以感染的脆弱人群,病毒就会传播、复制和变异,并随着传播而进化。自然选择的进化是生物学定律;它是一种字面上的自然力量。这种病毒的持续传播将导致进一步的变异、新的变种、更多的死亡和持续的大流行。

并不是说人类不试图管理这种病毒的进化。每天,疫苗制造商、研究人员和政府都在跟踪病毒变化,识别和控制新的变异,并试图减缓传播。人类开展了历史上规模最大的疫苗接种运动,在最初爆发后的两年内为 39 亿人接种了至少一剂 COVID-19 疫苗。

然而,研究人员指出,我们一直无法控制这种病原体。SARS-CoV-2 是自然选择进化的缩影,是一个非凡的对手。正如人类之前和将来无数次一样,我们低估了自然的力量,而我们处于危险之中。

每个SARS-CoV-2 基因组由30000个单独的化学碱基组成,以字母表示,这些碱基存储了一组蛋白质的指令,用于劫持我们的细胞并产生数十亿个新病毒颗粒。

当一个人吸入病毒时,其表面臭名昭著的刺突蛋白会识别并附着在人体细胞上的蛋白质上。虽然感染过程始于我们的喉咙和肺部,但病毒能够攻击全身的细胞和系统,包括心脏、血管、肠道、肾脏等。

一旦附着在细胞上,病毒就会将其基因组——一条由 30000 个 RNA 碱基组成的卷曲单链——射入细胞内部。在那里,病毒蛋白开始重塑细胞结构以适应病毒部分的大规模生产。病毒基因组领导着这种多方面、协调的努力,以制造更多的病毒。

每个新的病毒颗粒都携带一个新复制的病毒基因组副本,并准备好感染更多细胞。当粒子离开宿主细胞时,它们会触发一连串杀死它的事件。当它死亡时,细胞会向免疫系统释放信号,提醒身体注意危险。在某些情况下,对这些信号产生的免疫反应造成的伤害大于帮助,包括严重的肺损伤或称为细胞因子风暴的广泛炎症。

现在,还记得那些新生成的病毒基因组副本吗?在复制 RNA 的过程中会发生错误,例如一种化学碱基转换为另一种化学碱基,或者将一小块 RNA 添加到原始序列中或从原始序列中移除。更为人所知的是突变,这些随机变化通常很小,就像改变绘画上的笔触角度一样,但后果可能很大。研究人员通常认为突变对生物体不利,例如导致镰状细胞病的血红蛋白基因突变。但突变也可以是中性的或有益的,例如与胰岛素产生相关的基因突变,使一个人患糖尿病的可能性降低 65%,即使他们有肥胖等危险因素。

随着病毒的新副本的产生,病毒基因组会随着每次感染而获得新的突变,无论是好的还是坏的。6 月,以色列魏茨曼科学研究所的一个团队及其合作者计算出,每次人类感染 SARS-CoV-2 时,他们的身体都会产生 10 亿至 1000 亿份病毒。该团队还估计,在每次感染期间,病毒基因组内可能会发生 0.1 到 1 次突变。如果我们保守地同意每次感染给病毒基因组增加 0.1 个突变,那么在全球每天 425,000 例病例中,会发生 42,500 次突变。这意味着冠状病毒基因组中的 30000 个碱基中的每一个每天都有可能发生突变。

值得庆幸的是,这些突变中很少有人在病毒种群中“站稳脚跟”。即使在一次感染中发生突变,该突变也很少会传递给另一个人。根据最近的两项研究,传播给他人的少量病毒通常与开始感染的毒株相同。或者,正如匹兹堡大学微生物学家兼进化生物学与医学中心主任Vaughn Cooper描述的那样:“输入的代码通常是输出的代码。”

不幸的是,有一个例外。如果病毒在一个人体内停留较长时间——例如免疫系统较弱的个体,无法清除病毒——它将与人体免疫系统广泛相互作用并获得有用的突变来对抗它,例如通过一个“训练营”并变得更强大。例如,在过去的一年里,科学家们观察到 SARS-CoV-2 变种获得突变,这些突变足以改变刺突蛋白的形状,从而使保护性抗体——像锁和钥匙一样与刺突结合以识别和中和它——不再依附。

当病毒在一个人体内徘徊时,新的突变会复制到无处不在的程度,并且可以传递给其他人,从而绕过传播瓶颈。有证据表明 Alpha 变体可能首先出现在免疫受损的个体中,Scheepers 认为 C.1.2 也是如此。

尽管如此,在单次感染中积累的大多数突变都会受到传播瓶颈的影响并且会丢失。但不是所有的。病毒的传播速度如此之快,以致于甚至会发生罕见的事件,因此获得并传递了突变。任何赋予病毒在其环境中生存和繁殖的竞争优势的突变——被称为“适应性”——更有可能被传递并成为基因组的永久部分。这就是行动中的自然选择。

今天,SARS-CoV-2 每月在全球人口中获得大约 2 个永久性突变。这种病毒还没有结束。

截至2021 年 10 月下旬,2008 年针对流感推出的免费基因组共享平台 GISAID Initiative 已累积超过 470 万个共享 SARS-CoV-2 序列。这数以百万计的共享基因组序列使科学家能够近乎实时地追踪病毒突变,这在人类历史上尚属首次。在建立了一个检测突变的系统后,科学家们开始在令人费解的分子细节中确定突变的作用。D614G 是第一个主要的 SARS-CoV-2 突变,也是加速病毒在全球传播的突变之一,有时也被称为“Doug”。

2020 年 4 月上旬,Doug 在英国被发现,然后开始了全球传播。研究人员发现,一旦这种突变被引入一个区域,它就会迅速成为最常见的病毒形式。突变本身是病毒基因组中第 23,403 位 A 到 G 的碱基变化。这种变化将病毒刺突蛋白中的一种氨基酸替换为另一种(甘氨酸)。单次交换会导致病毒的受体结合域(钩在人体细胞上的病毒片段)更频繁地粘附在向上的位置并锁定通过的细胞。

Doug是未来事物的预兆。今天的改变健康的突变列表包括:P681R、L452R、D950N、del144Y、K417N、T1027I、A701V、N501Y、L18F、del242-244,等等。根据在全球范围内进行的研究,SARS-CoV-2 突变导致病毒的传播能力增加、对抗体(由自然感染和疫苗产生的抗体)的抵抗力增加,以及疾病症状的严重程度增加。

虽然像 Doug 这样的一些单一突变对病毒的适应性有明显的影响,但科学家们认为,主要是突变的组合将变体转化为它们的主宰——尤其是 Delta,它在刺突蛋白中积累了 9 个突变,共同使其疯狂增加了可传播性。

此外,RNA 病毒还有另一种快速进化的方法:它们以重组事件而闻名,其中单个细胞内的多个病毒交换整个 RNA 部分。现在有多种变体在传播,根据一些流行病学家的说法,变体有可能——甚至很有可能——可以交换和组合部分成为所谓的“超级”变体。虽然已经检测到重组事件,但到目前为止它们仅限于一小群人,并且正在进行跟踪它们的监视工作。

在过去的 22 个月里,科学家们发现了病毒进化的一线希望。自然选择正在推动病毒增加病毒传播和免疫逃避,但不会推动人类发生更严重的疾病。 Cooper说,严重的疾病,例如细胞因子风暴,是感染的副产品,似乎并不能帮助病毒更好地传播或繁殖,因此进化不会选择这种特征。

另一个好消息是:全球的病毒种群似乎正在解决类似的突变。在西雅图的 Fred Hutchinson 癌症研究中心,Trevor Bedford、Katie Kistler 及其同事最近使用 GISAID 的数据库表明,最成功的病毒谱系获得了与改善细胞进入相关的刺突蛋白突变,以及其他两种蛋白质的突变、Nsp6 和 ORF7a,与病毒复制和逃避先天免疫系统有关。在许多情况下,他们发现相同的突变在全球独立出现,这一过程称为趋同进化。

如果病毒在某些关键适应性上趋同,它就会变得更加可预测,这可能会让科学家更有信心地追踪和对抗它。“好消息是我们没有看到全新的组合,”Cooper 说。“希望这能让人平静下来。”

华盛顿大学分子生物学研究生 Kistler 说,减缓病毒进化并防止额外突变和新变种的唯一方法是减缓病毒传播。“每次感染都是病毒进一步进化的机会,”她指出。无论我们能做些什么来减少感染数量——并特别照顾慢性感染者——都可以帮助我们管理 SARS-CoV-2 的演变。

我们减缓传播最有力的武器是疫苗接种。不同的疫苗以不同的方式保护身体免受入侵者的侵害,但一般的要点是,疫苗将灭活形式或病毒片段(非传染性的东西)呈现给身体以模拟免疫系统对抗它。例如,辉瑞和 Moderna 的 mRNA 疫苗包含让我们的细胞产生病毒刺突蛋白的指令。在我们的细胞发出一堆无害的刺突蛋白之后,身体的免疫系统会注意到并攻击这些外来蛋白质,并产生 T 细胞和 B 细胞,如果病毒再次进入体内,它们会留在周围以对抗这种病毒。

只有通过广泛的疫苗接种,我们才能减缓这种病毒的进化。

除了预防感染外,接种疫苗的另一个好处是,如果接种疫苗的人确实被感染,他们往往会在体内产生较少量的病毒,并且比未接种疫苗的人更快清除感染,从而减少病毒变异的时间。

当医生或科学家提到病毒的“逃避”变体时,他们指的是具有突变的变体,可以避免(逃避)从疫苗接种或先前感染中获得的保护。例如,Beta 变体携带突变——包括 E484K或“Eek”——使其能够部分躲避免疫系统,因为抗体不太可能与刺突蛋白结合。早在 2021 年 2 月,在临床试验表明阿斯利康疫苗无法预防由 Beta 变体引起的轻度至中度 COVID-19 后,南非甚至停止使用该疫苗。Delta 变体的传播似乎也部分是由刺突蛋白中的突变驱动的,这使得它比原始刺突蛋白更好地逃避免疫系统。

目前,疫苗公司表示,他们批准的疫苗是针对所有已知变体的最佳保护措施,而且大多数疫苗公司都鼓励对高危人群进行加强注射,正如 FDA 最近批准的那样。此外,辉瑞、Moderna 和阿斯利康正在练习通过彩排快速生产逃逸变异疫苗所需的方法。他们正在根据当前的变体制造疫苗,然后通过让它们进行测试和批准的工作流程来运行。“我们想练习执行菌株变更的所有方面……这样,如果我们确实看到了真正逃脱疫苗免疫力的变种,我们就准备好快速行动,”病毒副总裁兼首席科学官Philip Dormitzer 说。

对于任何出现的新变种,辉瑞和合作伙伴 BioNTech 预计能够“在做出决定后大约 100 天内开发和生产针对该变种的量身定制的疫苗,”辉瑞发言人 Kit Longley 称。

人类正在与病毒赛跑,在病毒进化出新的变体之前为尽可能多的人接种疫苗。根据牛津大学“我们的世界数据”项目估计的疫苗接种率,截至 2021 年 10 月下旬,全球 48.7% 的人口至少接种了一剂 COVID-19 疫苗。

不幸的是,世界上的疫苗接种率并没有那么高。国家之间存在着巨大的差距。较富裕的国家有较高的疫苗接种率,而较不富裕的国家则没有。总体而言,低收入国家中只有 3% 的人至少接受过一剂疫苗,这意味着这些人群仍然非常容易受到感染,而且该病毒还有很大的呼吸空间可以继续传播和进化。总部位于美国的非营利性全球卫生组织 PATH 将 COVID 疫苗的推出称为“全球紧急情况”,并指出世界各地的许多人可能需要数月甚至数年的时间才能接种疫苗。

正如我们在美国看到的那样,单个社区内的疫苗接种率也参差不齐。疫苗接种的拼凑网络——高度接种疫苗的人群与未接种疫苗的人群并排——为病毒创造了一个“大熔炉”,使其变得更强大,更糟。情景是这样的:在未接种疫苗的人群中,大量病毒传播。大量病毒设法感染接种疫苗的人,并与疫苗诱导的抗体相互作用。新的逃避抗体的突变体出现,然后被传回未接种疫苗的人群中以增加数量并再次传播,这一次会感染接种疫苗和未接种疫苗的人群。

随着感染的继续,进化也在继续。只有通过疫苗接种、戴口罩和保持社交距离等(这些措施对新冠病毒的所有变体都有效),我们才能减缓这种病毒的进化。

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