延寿105%！Science最新研究！加大华人学者：一次干预终生有效（组图）

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古希腊神话中有一特别惨的哥们儿叫西西弗斯，被罚推巨石上山，但是每每到达山顶一松手，巨石就会重新滚落山底。

其实对想要延缓衰老的人类来说，每个人都是时间路上的“西西弗斯”。

我们努力（各种干预手段）推巨石上山（抗衰延寿），不敢有一丝懈怠。更危险的是，这座山不止一面山坡，稍不小心，任何一面都可能使巨石滚落（衰老）。

想要松开手但又不想让巨石滚落？最近，来自加州大学合成生物学研究所的华人教授郝楠及其团队在顶刊《Science》上发表最新研究，通过一种神奇的“基因电路”，还真的找到了“一劳永逸”的可能性[1]。

#时光派近期将邀请郝楠教授参加我们的直播连线分享，讨论这项抗衰领域最新研究，及“基因电路”在衰老生物学如何“大施拳脚”！敬请关注。

衰老是每个生命的归宿，到了一定年龄之后，机体会在各种衰老途径的作用下逐渐衰退。但衰老机制就像一座光溜溜的圆锥山，巩固了A角度，却可能因为B途径失守而满盘皆输。再厉害的抗衰药，目前都做不到兼顾人类所有衰老途径。

人类的衰老相关途径太多太复杂，于是本项研究先从最简单的真核生物酵母（没错，就是发馒头的那个酵母）入手。早在2020年，郝楠教授及其团队就找到了酵母衰老和寿命相关的两个重要途径：赖氨酸去乙酰化酶 Sir2相关途径和血红素激活蛋白（HAP）相关途径[2]。

这两种途径代表了酵母的两种死亡原因：

①因为Sir2的减少，Sir2介导核糖体 DNA（rDNA）处的染色质沉默也不断减少，于是rDNA这一脆弱基因组位点的稳定性和细胞核仁的完整性难以维持，酵母走向死亡；

②因为HAP的减少，其发挥重要作用的血红素生物发生和线粒体功能遭受重创，酵母走向死亡。

研究者们发现，酵母会因为其中一种状况而死，但不会两种状况“并存”。并且在其中一种情况中停留时间较长时，就意味着这颗酵母“死期将近”[2]。

图注：模式1对应①号状态，模式2对应②号状态，两种状态就像山的两个面，并不兼容[2]

想要活着，就必须找到第三种状态！在2020年，研究者们通过传统干预方法——Sir2和HAP过表达，打破了Sir2与HAP“此消彼长”的规则，成功延长了酵母的寿命[2]；而今天，他们选择了一种一劳永逸的方式：让这两种途径“自己动起来”。

当衰老的小球滚落，马上就能有另一股力量让它重新“自动上山”就好了！

虽然不能将酵母状态固定在某一个位置，但的确避免了它们在状态一或状态二长期停留。不停留就不会死，而“不死”的时间越长，岂不意味着延寿的效果越好？

图注：当忽略摩擦力带来的动能损失，小球能一直上下滚动，永不停歇

研究者们在这种想法的基础上，构建了一个能维持来回摆动的“基因电路”。

他们将Sir2的启动子换成了能被HAP结合并激活的CYC1，再将HAP“迁居”到Sir2能沉默（抑制）的rDNA区域，最后给比较灵敏的Sir2装上“信号灯”（mCherry荧光报告蛋白），一个“可视化基因电路”就安装好啦！

当Sir2减少，则HAP抑制解除，表达升高，随之激活Sir2的表达；

而Sir2一旦增长到一定程度，则会将HAP抑制，Sir2的自身合成也随之减少。

图注：HAP-Sir2“基因电路”模式图

在这样的设置下，一个衰老途径的改变，就会引起另一个衰老途径的积极响应，因此其中任何一种都不会长期停留在缺乏的状态中，而不出意外的话酵母就能在Sir2和HAP的拉拉扯扯中不断向前。

理论可行，实践开始！

研究者们根据连接在Sir2上的指示灯，记录了被改装了基因电路的工程酵母以及普通对照酵母的一生。

图注：对照组普通酵母和实验组工程酵母对比

基因电路自动启动，工程酵母里的Sir2-HAP即刻“开摆”。普通对照酵母中看不到成规律的Sir2-HAP变化，而工程酵母里却十分明显，其中65%的工程酵母就在这样规律的摆动中度过一生，还有35%则摆着摆着就累了，在生命晚期偏离了原定“轨道”。

光能摆起来不算什么，真发挥作用才是关键，“基因电路”对酵母的影响主要表现在寿命、细胞周期长度和寿命差异这三个方面。

No.1

寿命延长：讲别的没有用，延寿才是硬道理

通过对两组酵母存活时间的监测，研究者们发现，基因电路真的能给酵母的生命续航。普通对照组酵母的寿命不足2000分钟，工程酵母寿命延长了105%，即使是晚年偏离轨道的工程酵母寿命也延长了45%。

图注：各组酵母复制寿命对比

No.2

细胞周期长度：老当益壮，保持子细胞产出

酵母的一生，除了生存，就是产生子细胞，即后代酵母。而对于普通酵母来说，随着衰老的进程，细胞周期会逐渐延长，这代表着细胞退化、产生子细胞的能力越来越差。

设置基因电路后，工程酵母不仅活得更长，细胞功能也提升了。细胞周期变短，能长时间维持在较短的70-90分钟，也就是它们的增殖能力保持在较好水平。

图注：对照组和工程酵母的细胞周期长度（即增殖能力）对比

No.3

寿命差异：流水线生产，自然统一高品质

研究者们发现，因为不同的酵母以不同状况为生命终点，所以它们的寿命虽然都短，但参差不齐。酵母和酵母之间的差异系数高达0.48；但统一安装了基因电路后，他们的寿命就整齐多了，差异系数降低至0.29。

图注：工程酵母的长寿是相似的，而对照酵母各有各的短寿

在积极研究成果的基础上，研究人员还尝试了其他几种有缺陷的基因电路，发现这条基础电路中的要素缺一不可，且不能中断，任何改动或中断，都会折损工程酵母的寿命。

其次，他们还将工程酵母与传统的过表达或突变干预方法放在一起对比，结果还得是基因电路，其延寿效果能达到普通过表达Sir2方法的3.6倍（基因电路法平均延长82%，过表达Sir2法延长23%），一骑绝尘将其他方法甩在身后。

基因电路在和其他干预方法的pk中证明了自己的价值，在小小的酵母中已经大放光彩，其未来在其他生物上的应用也未来可期。

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