定价或超百万元！又一种抗肿瘤疗法在国内获批，专家：谨防滥用（组图）

6月22日，复星凯特CAR-T疗法阿基仑赛注射液在中国获批上市，用于接受过两线或以上系统性治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤。这是国内首个获批上市的CAR-T疗法。

而就在4天前的6月18日，专注CAR-T疗法的科济药业在港股上市。除科济药业外，中国此前已有传奇生物、药明巨诺、亘喜生物等CAR-T企业上市。因此，在业内，2021年认为是中国CAR-T的商业化元年。

（美国白血病患儿艾米莉是CAR-T疗法全球最有名的病例之一。图片来源：艾米丽基金会）

过去很长一段时间，癌症治疗的“三板斧”是手术、化学疗法和放射治疗。最近20年，不断涌现的靶向药物逐渐成为许多癌症的标准治疗手段。肿瘤免疫疗法，则是过去几年间进入大众视野的新癌症疗法，这种方法通过发挥病人免疫系统来攻击肿瘤，被称为癌症治疗的“第五支柱”。

在免疫疗法里，一种迅速崛起的方法被称为过继细胞转移（ACT）：将抗原特异性T细胞从患者体内分离并大量扩增，然后重新输注到患者体内。基于ACT的思路包括TILs、TCRs和CARs等方法，但迄今为止，在临床研究中进展最快的，当属CAR-T细胞疗法。

“医药领域从小分子时代，在过去10年进入到大分子，又进入到细胞基因疗法，显然细胞基因疗法相对于传统的治疗已经崭露头角，可能是下一个风口。”被誉为“中国CAR-T第一股”的南京传奇生物联合创始人范晓虎在今年4月的一场论坛上这样说。

在此之前，世界范围内已有五款CAR-T产品获批上市，分别是2017年获批的瑞士诺华与美国凯特药业的两款，和凯特药业2020年获批的Tecartus以及百时美施贵宝2021年的两款CAR-T。

尽管在血液肿瘤的治疗中表现出潜力，但CAR-T疗法当前却面临着低通用性、价格昂贵、高毒副作用等诸多难题。

全新疗法

早期的CAR-T疗法主要瞄准B细胞急性淋巴细胞白血病（简称“ALL”），这是一种在儿童中最常见的癌症。世卫组织指出，白血病占儿童癌症病例的近三分之一。过去对于这些儿童患者，高强度化疗是主要治疗手段。但是对于化疗和骨髓移植均宣告无效的病人，摆在他们面前的选择几乎为零。实际上，复发难治性ALL是儿童癌症的主要致死原因。

美国6岁小女孩艾米莉罹患ALL，她在生命垂危之际被治愈，如今已经无癌生存7年，艾米莉的故事是CAR-T疗法的高光时刻，她因此也成为全球最有名的病例之一。

2012年，CAR-T的开创者之一、美国宾夕法尼亚大学医学教授卡尔·朱恩开始与诺华合作，将CAR-T技术授予该公司，取名为CTL019，也就是后来获批的Kymriah。他的团队与美国费城儿童医院合作，率先将这种疗法应用在儿童白血病病例中，这一年，艾米莉作为第一个受试患者入组该临床试验。

艾米莉的病例大获全胜之后，该研究团队开展了一个30人的CTL019临床试验，结果显示：27个受试者实现完全缓解，完全缓解比例高达90%。2013年，以CAR-T为代表的肿瘤免疫疗法，被美国《科学》杂志评为十大科技突破之首。

（目前已获批的CAR-T产品适应症都是针对血液肿瘤。图片来源：网络截屏）

CAR-T全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种个性化的肿瘤治疗方法，其核心是T细胞——它们是免疫系统的主力军，在协调免疫应答和杀死感染病原体细胞中起关键作用。

该疗法需要从患者身上抽血并分离出T细胞，运用基因工程技术在体外给T细胞加入一个嵌合抗原受体基因，使其可以识别和杀伤癌细胞，在体外扩增后再次注入患者体内，是一种个性化的肿瘤治疗方法。

经过体外改造的T细胞能够识别并附着在肿瘤细胞上的特定蛋白质或抗原上，目前最成功的CAR-T疗法是靶向B细胞上一种称为CD19的抗原。CD19是癌变的B淋巴细胞上的抗原，在B细胞白血病和淋巴瘤中频繁表达，它就像一个路标一样能让CAR-T找到癌细胞。

业界公认的CAR-T疗法两大先驱卡尔·朱恩（Carl H. June）与美国斯隆凯特琳癌症中心教授米歇尔-萨德兰(Michel Sadelain)于2018年7月在《新英格兰医学杂志》上发表文章称，仅在美国就有超过1000例患者接受了CD19靶向CAR-T细胞疗法，在B细胞ALL和一些特定淋巴瘤中，CAR-T的缓解率均在50%以上。

在2021中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南和淋巴瘤诊疗指南中，均更新了CAR-T治疗在相关疾病中的适应症、治疗方案推荐、治疗后监测等内容。它的一些循证医学证据使得其正式在指南中获得一席之地。

比美国更热

2017年，拥有清华大学生物学背景的陆庭麟加入医疗健康投资机构北极光创投。在美国，CAR-T的商业化大门正是这一年开启的。大约第二年，他也开始关注这个领域。陆庭麟告诉《中国新闻周刊》，国内当时很快就有很多公司跟进，尤其是一些初创公司。相比之下，大药企反而没有太大热情，因为新的领域，不管是从技术上还是商业化角度，都会有一些风险，而大药企更加看重持续的营收和利润的增长。

在2016年“魏则西事件”中，细胞疗法进入国内大众视野，但却是以“过街老鼠”的面貌出现的。截至目前，细胞疗法的种类五花八门，绝大部分都还处于研究或临床试验阶段，CAR-T是该领域唯一正式获批的疗法。但在国内，眼下仍有个别机构与公司打擦边球，私自开展违法且疗效并不明确的细胞治疗。

当CAR-T在美国获批上市后，国内一些在此前从事细胞治疗的机构或公司，开始调整方向发力CAR-T。根据美国咨询公司弗若斯特沙利文报告，2021年~2023年，中国细胞免疫治疗产品市场规模将从1.3亿元增至10.2亿元。随着更多细胞免疫治疗产品获批，预计到2030年市场规模将达到584亿元。巨大的市场潜力吸引了无数资本与药企。

与美国相比，中国的CAR-T研发不算滞后，从2017年到现在，在5年间，中国CAR-T注册临床试验项目数一直和美国“齐头并进”，甚至逐渐超过美国，目前大多处于临床I期，进入II、III期的试验还较少。据不完全统计，截至2020年6月30日，中国CAR-T临床试验的数量为357个，已经超过美国的255，成为当之无愧的CAR-T大国。

锐谷研究院今年发布的一份行业报告指出，CAR-T细胞治疗领域的问题之一是，血液肿瘤领域红海竞争、靶点单一。科济药业CEO李宗海曾在接受媒体时表示，CAR-T细胞疗法最主要的竞争集中在血液肿瘤，不仅在中国，在全球都是相对激烈的。

近日，《自然》杂志子刊发表的一篇癌症细胞治疗产品管线综述文章指出，药企需要在其他靶点上进行创新和差异化发展，以降低同质化竞争。目前全球已上市的6款CAR-T疗法中，5款为CD19靶点，一款为BCMA靶点，同时目前已经进入临床阶段的血液肿瘤CAR-T疗法也大部分为CD19靶点。

CAR-T的过热，说明它已经出现泡沫了吗？陆庭麟不这么看，他说，生物医药的投资在很长一段时间内都会是一个热点。这个领域一旦有一个技术上比较确定、商业价值上比较可期的一个产品出现，类似之前的抗癌明星药物PD-1出现，一定会有很多人员和资金投入进去做研发，造成一些高水平的浪费。但这未必是坏事，因为竞争同样能带来很多益处。

两大难题

2018年，陆庭麟调研了CAR-T领域的二三十家公司或团队，结果，他没有发现那种“一定要出手”的投资机会。这是出于两个考虑。一方面，CAR-T采用自体T细胞进行体外基因编辑后再回输，属于个体化生产，一个病人一个批次，价格太高，无论是成本还是推广的便利程度，都不利于未来的商业化；另一方面，目前已获批的产品适应症都是针对血液肿瘤，而这是一个相对小的疾病市场，如果不能在多种类型的实体肿瘤中取得突破，未来前景有限。CAR-T在这两方面的瓶颈，也是2019年之后，市场开始对CAR-T降温的原因。

因为还未能成为通用性的产品，CAR-T目前价格非常高昂，而这也是阻碍它产业化、普及化的重要原因。最早上市的两款CAR-T产品Kymriah和Yescarta的治疗费用分别高达47.5万美元和37.3万美元，而且这还不包括住院等其他费用，这样的“天价”招致不少争议。

新获批的阿基仑赛注射液是凯特药业2017年上市的一款CAR-T的中国授权产品。有相关知情人士在接受媒体采访时透露，该注射液初始定价可能超过100万元。

2020年的最新数据显示，乳腺癌、肺癌、结直肠癌等10中实体瘤大癌种占据了新发癌症总数的63%，相比之下，白血病、淋巴瘤等血液癌症所占比重就小多了。另据锐谷研究院今年1月份发布的一项统计，白血病、骨髓瘤、淋巴癌这几种主要的血液肿瘤年新增患者数量加起来大约19万人，相比之下，2020年新增的肺癌发病人数为220万。也就是说，如果不能突破实体瘤，那么CAR-T的市场是相对较小的。

根据财通证券研报，目前全球开展的CAR-T临床，72%是血液肿瘤，实体瘤占比仅27%。美国国立卫生研究院研究员、专攻肿瘤免疫疗法的史蒂文 罗森堡认为，在实体瘤中找到合适的抗原靶点难度很大，而且绝大多数情况下也是不大可能成功的。2020年1月，他说自己已经停止CAR-T的研究，因为“我看到它在实体肿瘤中的价值有限”。

科学家们的判断是，绝大多数实体瘤的抗原在癌细胞内部而非表面，受体无法触及；另一方面，实体肿瘤所在的特殊微环境中，周围被很厚的膜包裹，CAR-T细胞通过静脉回输到人体后，只有部分能循环到肿瘤部位并穿透这层膜，这些都在减弱免疫反应的杀伤力。

科济药业用于治疗胃癌/胰腺癌的CAR-T产品CT041已进入II期临床试验，2020年曾获美国FDA“孤儿药”认定。该产品也是目前全球针对实体瘤的CAR-T产品中惟一已经进入关键II期的产品，但前景仍未可知。

陆庭麟的判断是，未来单个CAR-T产品不会像PD-1中重磅级的“K药”那样，带来100多亿美元的年销售额。2020年，Kymriah销售额为4.74亿美元，Yescarta/Tecartus同年销售额为6.07亿美元，但如果能够攻克自身的两大难题，或许CAR-T未来能够具备与PD-1等量齐观的市场潜力，但那一天是否会来、多久会来，只有时间知道。

致命性的毒副作用

在艾米莉的励志故事里，不能省略的是，她曾与非常严重的毒副作用战斗过。回输改造后的CAR-T后，她血液中的多种免疫细胞因子急剧上升，最高时超过1000倍。艾米莉很快出现发烧、血压骤降及重度昏迷，在重症监护室里靠呼吸机熬过了两周，期间经历了四次抢救。

她的主治医生表示，她病情很危急的那些天，艾米莉得到了“这个星球上所能使用的最先进的治疗措施”。医护人员的治疗给了研究者们发现病因并寻找解决方案的时间差。万幸的是，研究人员找出了细胞因子中显著增高的那个蛋白，而且恰好有对应药物，这才让艾米莉转危为安。

事实上，CAR-T的毒副作用很大。卡尔·朱恩等人发表的评述文章就指出，CAR-T的毒性作用包括B细胞再生障碍、细胞因子风暴、神经系统的毒性作用、脑水肿等等。这对开展CAR-T的医疗机构在人员训练、危重症救治等方面提出了高要求。

出于这个考虑，Yescarta与Kymriah两款药物都选择审慎地推向市场，比如，Yescarta起初只在10多家医护人员受过良好训练的顶尖医疗机构开展治疗，包括知名的丹娜·法伯癌症中心等，且在决定是否使用该疗法之前，会对病人进行严格评估。

2016年年中，朱诺制药在为其CAR-T疗法JCAR015进行临床试验时，就有三例病人因脑水肿而死；同年年底，在调整了治疗方案后，12名受试者中仍有两人死于脑水肿，这就使得朱诺次年宣布彻底放弃对JCAR015的研发，暂时将CAR-T市场拱手相让给诺华与凯特药业。在与毒副作用打交道的过程中，科学家们正在逐渐摸索解决办法。

有学者指出，一些乱象值得警惕，比如，实体瘤CAR-T的靶标，绝大部分在正常组织也有表达，所以CAR-T运用于实体瘤治疗时，也会攻击正常组织，因此要谨慎开展临床试验。2010年，Steven Rosenberg等人发表的文章报道，一位晚期肠癌病人输入以ERBB2为标靶的CAR-T细胞5天后死于肺水肿，原因在于该靶向分子在正常肺上皮细胞也表达。

浙江大学转换医学研究院教授闵军霞曾参与过诺华的CAR-T新药研发，后回国开展相关研究。她告诉《中国新闻周刊》，鉴于其致命性的毒副作用，CAR-T的使用需要全流程的严格质控。“首先主治医生要了解CAR-T是怎么回事，包括对CAR-T的制作过程、来源这些要很清楚，然后了解治疗中常出现的副作用或不良反应，以及它们的处理措施。”闵军霞说。

闵军霞感到，中国一些医疗机构或者医生在筛选符合适应症的病人方面并不严格。比如，一些没有CD19抗原高表达的、或者不属于B细胞肿瘤的病人，使用CAR-T疗法的效果就会大打折扣；或者将CD19为标靶的CAR-T使用在实体瘤中，又或者让一些患有慢性疾病、身体状态不能承受CAR-T副作用的老年患者纳入治疗对象……这些超适应症的CAR-T滥用，都会带来意想不到的后果。